Noot 2. Klinisch beeld, diagnose, medische behandeling en ziektebeloop

Uitgangsvraag

Wat is het algemeen klinisch beeld van RA, hoe wordt de diagnose RA gesteld, hoe zien de medische behandeling en het ziektebeloop van RA eruit?
Deze vraag is beantwoord door het algemeen klinisch beeld, de diagnosticering, de medische behandeling en het ziektebeloop van RA te beschrijven. Hierbij is (wetenschappelijke) literatuur gebruikt.

Klinisch beeld en ziektebeloop

RA kan op iedere leeftijd ontstaan, maar begint meestal tussen de 35 en 50 jaar.[1] Het is een ziekte waarbij gewrichtsontsteking (artritis) op de voorgrond staat. Ontstekingen van het synovium veroorzaken pijn en zwelling. De zwelling leidt tot functieverlies en bewegingsbeperkingen van de betrokken gewrichten en persisterende gewrichtsontstekingen kunnen leiden tot bot- en kraakbeenschade (erosies en gewrichtsspleetversmalling) met deformiteiten van gewrichten en/of instabiliteit.[1] Ook extra-articulaire synoviale structuren, zoals bursae en peesscheden, kunnen meedoen in het ziekteproces en bijdragen aan standsafwijkingen en instabiliteit van gewrichten. Behalve gewrichtsklachten komen ook algemene symptomen frequent voor, zoals gegeneraliseerde ochtendstijfheid, vermoeidheid en (in meer zeldzame gevallen) koorts en algehele malaise.[2,3] De spierkracht, het spieruithoudingsvermogen en het aerobe (cardiorespiratoire) vermogen zijn over het algemeen verminderd bij patiënten met RA in vergelijking met gezonde personen.[4] Dit kan onder andere komen door verminderde lichamelijke activiteit ten gevolge van pijn, stijfheid of vermoeidheid, of door aan RA gerelateerde pulmonale en/of cardiovasculaire afwijkingen.[5]

Door de systemische aard van de ziekte kunnen in de loop van de tijd verschillende orgaansystemen worden aangedaan. Uit een in 2015 verschenen internationale cohortstudie met patiënten uit 17 landen, bleek dat depressie (15%) de meest voorkomende comorbiditeit was, gevolgd door maagulcera (11%), astma en COPD (10%), ischemische cardiovasculaire aandoeningen (6%) en tumoren (zowel goed- als kwaadaardig) (5%).[6]

Comorbiditeit bij mensen met RA kunnen: a) aan RA gerelateerd zijn, b) veroorzaakt worden door bijwerkingen bij langdurig medicijngebruik of c) onafhankelijk van RA optreden. Het is niet altijd mogelijk om te bepalen of er een verband is tussen de comorbiditeit en RA.[7] Literatuur heeft aangetoond dat patiënten met RA een verhoogd risico hebben op bepaalde lymfomen en infecties [8,9] en dat het cardiovasculair risico bij patiënten met RA verhoogd is.[10,11] Ten opzichte van de gezonde populatie is het risico op cardiovasculaire aandoeningen bij patiënten met RA verdubbeld.[12] De aandoening RA is daarmee een onafhankelijke risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen [13], wat hoogst waarschijnlijk samenhangt met de inflammatoire etiologie van RA.[14] Lichamelijke inactiviteit als gevolg van de symptomen van de aandoening (o.a. pijn, vermoeidheid en eventuele beperkingen in functionaliteit) draagt ook bij aan het verhoogde cardiovasculair risico.[14]

Diagnose

RA kan zich klinisch op verschillende manieren presenteren. De diagnose RA wordt door de reumatoloog gesteld op basis van het klinisch beeld, waarbij de anamnese en het gewrichtsonderzoek de belangrijkste aanknopingspunten bieden. Behalve anamnese en lichamelijk onderzoek wordt laboratorium- en beeldvormend onderzoek toegepast.[1]

De anamnese omvat onder andere vragen over: a) de gewrichtssymptomen (pijn, zwelling, stijfheid, bewegingsbeperking, lokalisaties, algehele ochtendstijfheid, vermoeidheid), b) het beloop van de symptomen (duur van de symptomen, mate van recidivering in de loop van de tijd), c) systemische en extra-articulaire manifestaties (o.a. koorts, gewichtsverlies, huid- en nagelafwijkingen) en d) factoren die de ziekteverschijnselen beïnvloeden (o.a. comorbiditeit en risicofactoren voor vertraagd herstel).[2,3] Typisch in de anamnese voor RA – maar niet dwingend aanwezig – zijn pijn en/of zwelling van de kleine hand- of voetgewrichten, beperkingen in bewegen (bijvoorbeeld een beperking in vuistsluiting) met een inflammatoir patroon van de klachten. Zo’n patroon wordt gekenmerkt door het optreden van pijn en stijfheid, vooral in de late nacht en vroege ochtend, die meer dan 30 minuten aanhouden en die gedurende de dag bij bewegen afnemen. RA kan zich ook meer atypisch presenteren, zonder duidelijk inflammatoir patroon. Dan zijn bijvoorbeeld alleen de grotere gewrichten bij het ziekteproces betrokken.

Het lichamelijk onderzoek richt zich onder meer op welke gewrichten er pijnlijk en gezwollen zijn en hoeveel dat er zijn, de aanwezigheid van tangentiële drukpijn van de pols-, MCP-, PIP- en MTP-gewrichten, standsafwijkingen, bewegingsuitslagen en pijn bij actief en passief gewrichtsonderzoek, zwelling en/of pijn bij palpatie van periarticulaire structuren in verband met mogelijke bursitis, tendinitis of tendovaginitis, en inspectie van huid en nagels in verband met mogelijke reumanoduli, psoriasis (behaarde hoofdhuid, navel, bilnaad, nagels).[2,3] Bij het lichamelijk onderzoek worden alle gewrichten onderzocht op kenmerken van artritis. Het gewrichtskapsel wordt gepalpeerd om de mate van pijn, zwelling en warmte te beoordelen. Het niet kunnen identificeren van de gewrichtsspleet door de zwelling is een belangrijk kenmerk van artritis. Daarnaast dragen drukpijn van de gewrichten, pijn bij bewegen van een gewricht en pijnlijke bewegingsbeperking bij aan de identificatie van artritis.

Met laboratoriumonderzoek en röntgenfoto’s van de handen (opnamen waarbij de polsen ook zichtbaar zijn) en de voeten [2] zal de reumatoloog ondersteuning voor de diagnose RA proberen te vinden en differentiaaldiagnostisch bepalen of er geen sprake is van een andere reumatische aandoening dan RA, zoals (pseudo)jicht, reactieve artritis of artritis psoriatica. Een belangrijk doel van dit aanvullend onderzoek is tevens nietreumatische oorzaken van artritis uit te sluiten. Artritis kan namelijk ook een infectieuze of een metabole (gerelateerd aan een stofwisselingsziekte) oorzaak hebben. Daarnaast kan artritis voorkomen bij maligniteiten.  Aanwijzingen voor RA bij laboratoriumonderzoek zijn een verhoogde bezinkingssnelheid of een verhoogd gehalte aan C-reactieve proteïne (CRP) en/of een toename van autoantistoffen, waaronder reumafactoren (antistoffen tegen het Fc-fragment van immunoglobulinen) en ‘anti-citrullinated protein’/‘peptide antibodies’ (ACPA ofwel anti-CCP).[2,3]

Radiologische afwijkingen worden vaak als eerste gezien aan de kleine gewrichten van handen (MCP-gewrichten) en voeten (MTP-gewrichten). Kenmerkende radiologische afwijkingen zijn periarticulaire ontkalking, kraakbeenverlies (gewrichtsspleetversmalling) en erosieve afwijkingen aan het bot. De afwezigheid van radiologische afwijkingen sluit de diagnose RA echter niet uit. Bij vroege presentatie van artritis zijn röntgenfoto’s zelden van diagnostisch belang en dienen deze foto’s alleen om een uitgangssituatie vast te leggen, waaraan veranderingen op lange termijn gerelateerd kunnen worden. 

De ‘American College of Rheumatology’ (ACR) en de ‘European League Against Rheumatism’ (EULAR) formuleerden criteria voor het classificeren van reumatoïde artritis die gerelateerd zijn aan de betrokkenheid van gewrichten, serologie, bezinking en duur van de symptomen (zie de tabel hierna).[1] 

Classificatiecriteria voor RA volgens de ACR en de EULAR.

Doelgroep (wie zou moeten worden getest?)
Patiënten met:

1. ten minste één gewricht met duidelijke klinische synoviitis (zwelling);
2. synoviitis die niet beter verklaard kan worden door een andere ziekte.

Indelingscriteria voor RA (op score gebaseerd algoritme:

• Bepaal de somscore van de categorieën A t/m D.
• Een score ≥ 6/10 is nodig voor de classificatie van een patiënt met een vastgestelde RA.

ACPA = ‘anti-citrullinated protein’; CRP = C-reactieve proteïne; ESR = erythrocyte sedimentation rate’;
RF = reumafactor.

Hoewel deze criteria oorspronkelijk zijn ontwikkeld ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek kunnen zij het diagnostisch proces ondersteunen: een complex van symptomen en verschijnselen kunnen worden geclassificeerd als RA indien wordt voldaan aan ten minste zes van deze tien classificatiecriteria.

Monitoren van ziekteactiviteit

Een veel gebruikt meetinstrument om de ziekteactiviteit in kaart te brengen bij patiënten met RA is de ‘Disease Activity Score’ (DAS28). Deze omvat:

1. het aantal pijnlijke gewrichten,
2. het aantal gezwollen gewrichten,
3. de bezinking of CRP-waarde en
4. de door de patiënt ervaren ziekteactiviteit (‘Visual Analogue Scale’, VAS).

Met deze vier componenten kan de DAS28 worden uitgerekend als een getal tussen de 0 (geen ziekteactiviteit) en 10 (hoge mate van ziekteactiviteit).[2-4] Er is sprake van remissie wanneer de klachten en verschijnselen van RA verdwijnen én wegblijven gedurende een langere periode. 

Vaststellen van de ziekteactiviteit
Remissie: DAS28 < 2,6

• Lage ziekteactiviteit: DAS28 = 2,6-3,2
• Matige ziekteactiviteit: DAS28 = 3,2-5,1
• Hoge ziekteactiviteit: DAS28 > 5,1

Medische behandeling

Is de diagnose eenmaal gesteld, dan zal de reumatoloog zo snel mogelijk medicatie voorschrijven die tot doel heeft het ontstekingsproces te remmen. Als de ontsteking vermindert, nemen zwellingen, stijfheid bij bewegen en pijn af, en nemen ook de beperkingen in het bewegend functioneren af. Een ander belangrijk langetermijndoel is (progressieve) gewrichtsschade voorkomen. Bij een optimaal geremd ontstekingsproces neemt de kans op onherstelbare gewrichtsschade af en kan invaliditeit voorkomen worden. Het streven is een situatie van remissie zonder artritis, met als primair behandeldoel (‘treat-to-target’) een zo laag mogelijke score op de DAS28. Meestal lukt het om de ziekteactiviteit snel onder controle te krijgen. Als medicatie echter minder goed verdragen wordt of niet gebruikt kan worden omdat het de overige gezondheid van de individuele persoon in gevaar brengt, kan niet optimaal behandeld worden. Bij een klein percentage van de mensen met RA lukt het niet om de ziekte onder controle te krijgen en is er, door persisterende ziekteactiviteit die zich dan voordoet, een grote kans op progressieve gewrichtsschade.[1-3]

Medicatie voor RA is in te delen in een aantal groepen, met ‘disease modifying anti-rheumatic drugs’ (DMARD’s) als voornaamste. Voorbeelden van DMARD’s zijn methotrexaat, sulfasalazine, leflunomide en plaquenil. Deze middelen hebben een aantoonbaar remmende werking op het ziekteproces en voorkomen daarmee gewrichtsschade. Ze werken wel relatief langzaam in: het effect is pas na weken te verwachten. Om een veilig gebruik van deze middelen zeker te stellen, is regelmatig controle van het bloed noodzakelijk. DMARD’s kunnen als monotherapie ingezet worden, maar afhankelijk van de ziekteactiviteit kunnen ze ook gecombineerd worden met corticosteroïden, ‘biologicals’, ‘non-steroidal anti-inflammatory drugs’ (NSAID’s) of paracetamol.[3]

Corticosteroïden nemen een belangrijke plaats in bij de behandeling van RA, met als gunstige eigenschap dat ze ontstekingen snel en effectief remmen. Een voorbeeld is prednison. Op de langere termijn hebben corticosteroïden echter ongunstige bijwerkingen, zeker in hogere doseringen. Ze worden daarom vooral kortdurend ingezet: ter overbrugging, in afwachting van het effect van de DMARD-therapie, als stootkuur van enkele weken of als eenmalige intramusculaire injectie bij een opvlamming van de ziekte of als injectie bij artritis van één tot twee gewrichten, een situatie waarin het aanpassen van de dosering of het type DMARD niet wenselijk is.[3]

De laatste ontwikkeling is die van de biologicals. Ze worden toegediend als subcutane injectie of per infuus en worden meestal goed verdragen. Deze medicijnen remmen essentiële mediatoren in het ontstekingsproces, waarmee ze direct op het immuunsysteem aangrijpen. Ze zijn echter erg duur en, hoewel ze erg effectief zijn gebleken, is het verschil in effectiviteit bij een groot aantal patiënten vergelijkbaar met dat van de klassieke DMARD’s, waardoor biologicals alleen ingezet mogen worden wanneer de klassieke DMARD’s niet werken of vanwege bijwerkingen niet gebruikt kunnen worden. Een nadeel van biologicals is dat de kans op infectie toeneemt doordat ze het immuunsysteem remmen.[2, 3]

NSAID’s zijn ontstekingsremmende pijnstillers. Zij worden vaak als ondersteunende pijnstillende medicijnen ingezet, bijvoorbeeld om pijn bij secundaire artrose of gewrichtsschade te verlichten, of tijdens kortdurend opvlammen van de ziekte. Hoewel NSAID’s de ontsteking kortdurend kunnen remmen, onderdrukken zij de ziekteactiviteit niet. Als monotherapie zijn ze daarom ongeschikt. Daarnaast worden NSAID’s afgeraden bij mensen met een hoog cardiovasculair risicoprofiel en kunnen ze maagklachten, een achteruitgang van de nierfunctie en een verhoging van de bloeddruk veroorzaken, waardoor bij chronisch gebruik een maagbeschermer en regelmatige controles van bloeddruk en bloed aangewezen zijn.[1, 3]

Paracetamol is binnen de geadviseerde doseringen een veilig pijnstillend middel gebleken. De effectiviteit op pijn is echter gering en paracetamol heeft geen ontstekingsremmende werking. Gebruik van paracetamol bij pijn wordt aangeraden en kan in sommige gevallen de behoefte aan NSAID’s, die nu eenmaal een minder gunstig bijwerkingenprofiel hebben, verminderen.[1, 3]

Voor het controleren van het effect en de veiligheid van de medicamenteuze behandeling komen patiënten regelmatig op controle bij de reumatoloog: afhankelijk van de ziekteactiviteit twee- tot viermaal per jaar. 

Bij het evalueren van het behandeleffect gebruikt de reumatoloog veelal de DAS28, een meetinstrument dat de ziekteactiviteit meet.[4, 5] De uitkomsten op dat meetinstrument kunnen helpen bij het nemen van beslissingen over de medicamenteuze behandeling.[2, 4] Het doel van bloedonderzoek is met name controle op het ontstaan van bijwerkingen van de medicatie; ook worden de ontstekingswaarden in het bloed gemeten, die weer worden gebruikt bij het berekenen van de score op de DAS28 .[2, 4, 5] 

Chirurgische interventies bij mensen met RA betreffen onder andere gewrichtsvervangende operaties, artrodesen, pees- of ligamentreconstructies of synovectomieën. Een gewrichtsvervangende operatie bij ernstige gewrichtsschade kan worden overwogen indien de medicamenteuze behandeling en/of overige niet-medicamenteuze behandelingen (bijvoorbeeld fysiotherapie of oefentherapie) onvoldoende resultaat opleveren en pijn en functieverlies de overhand nemen. 

Ziektebeloop

Bij iedere patiënt is het ziektebeloop anders. Naast een langdurig mild beloop (bij ongeveer 30 tot 60% van de patiënten) [1], kan er ook sprake zijn van persisterende ontstekingsactiviteit (ca. 5% van de patiënten) [2], of van opeenvolgende perioden met actieve ziekte en rustige fasen. Over het algemeen leidt een langdurig ziektebeloop met persisterende ontstekingsactiviteit tot gewrichtsschade, waaruit beperkingen voortvloeien bij de (basale) dagelijkse activiteiten, zoals zelfzorg. Door de (verbeterde) medicamenteuze behandeling zijn er steeds meer patiënten met weinig tot geen ziekteactiviteit (remissie), bij wie geen gewrichtsschade ontstaat en bij wie vrijwel volledig functioneren mogelijk is. Dit zijn over het algemeen patiënten die goed reageren op de medicamenteuze therapie. Er is echter ook nog een kleine groep bij wie, ondanks de medicatie, toch persisterende ontstekingsactiviteit blijft bestaan, die leidt tot gewrichtsschade en functieverlies. 

Men spreekt van een stabiele fase als de RA over langere tijd geringe ziekteactiviteit vertoont of in remissie is.[1] In een stabiele fase hebben patiënten weinig tot geen beperkingen in dagelijkse basale activiteiten. Zij kunnen wel (tijdelijk) beperkingen bij andere activiteiten en/of maatschappelijke participatie ondervinden, zoals sport, werk en vrijetijdsbesteding.

• Klinisch beeld en ziektebeloop

  1. Walker JM, Helewa A. Physical rehabilitation in arthritis. USA Edition. St. Louis: W.B. Saunders Company; 2004.
  2. Bijlsma JWJ, van Laar JM. Leerboek Reumatologie en klinische immunologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2013.
  3. Firestein GS, Budd RC, Gabriel SE, McInnes LB, O’Dell JR. Textbook of rheumatology. Deel II. 10e druk. Philadelphia (VS): Elsevier; 2017. 
  4. van der Helm-van Mil AHM. Genetics, auto antibodies and clinical features in understanding and predicting rheumatoid arthritis. Leiden: Leiden University Medical Center; 2006.
  5. Ekdahl C, Broman G. Muscle strength, endurance, and aerobic capacity in rheumatoid arthritis: a comparative study with healthy subjects. Ann Rheum Dis. 1992;51(1):35-40.
  6. Khurana R, Berney SM. Clinical aspects of rheumatoid arthritis. Pathophysiology. 2005;12(3):153-65.
  7. Dougados M, Soubrier M, Antunez A, Balint P, Balsa A, Buch MH, et al. Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring: results of an international, cross-sectional study (COMORA). Ann Rheum Dis. 2014 Jan;73(1):62-8.
  8. Baillet A, Gossec L, Carmona L, Wit Md, van Eijk-Hustings Y, Bertheussen H, et al. Points to consider for reporting, screening for and preventing selected comorbidities in chronic inflammatory rheumatic diseases in daily practice: a EULAR initiative. Ann Rheum Dis. 2016 Jun;75(6):965-73.
  9. Singh JA, Cameron C, Noorbaloochi S, Cullis T, Tucker M, Christensen R, Ghogomu ET, Coyle D, Clifford T, Tugwell P, Wells GA. Risk of serious infection in biological treatment of patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2015 Jul 18;386(9990):258-65. 
  10. Turesson C. Comorbidity in rheumatoid arthritis. Swiss Med Wkly. 2016 Apr 5;146:w14290. 
  11. Smulders YM, Burgers JS, Scheltens T, van Hout BA, Wiersma T, Simoons ML. Guideline development group for the Dutch guideline for multidisciplinary cardiovascular risk management. Clinical practice guideline for cardiovascular risk management in the Netherlands. Neth J Med. 2008 Apr;66(4):169-74.
  12. Agca R, Heslinga SC, Rollefstad S, Heslinga M, McInnes IB, Peters MJ, et al. EULAR recommendations for cardiovascular disease risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory joint disorders: 2015/2016 update. Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):17-28. 
  13. Dadoun S, Zeboulon-Ktorza N, Combescure C, Elhai M, Rozenberg S, Gossec L, et al. Mortality in rheumatoid arthritis over the last fifty years: systematic review and meta-analysis. Joint Bone Spine. 2013;80:29-33. 
  14. van den Hoek J, Roorda LD, Boshuizen HC, Tijhuis GJ, Dekker J, van den Bos GAM, et al. Trend in and predictors for cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis over a period of 15 years: a prospective cohort study. Clin Exp Rheum. 2016;34:813-9. 
   

• Diagnose

  1. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO III, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62:2569-81.
  2. NVR/CBO richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van Reumatoïde Artritis’. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor reumatologie/Nederlands Huisartsengenootschap; 2009.
  3. NHG-werkgroep Artritis. NHG-Standaard Artritis. Utrecht: Nederlands Huisartsengenootschap; 2017. Beschikbaar via https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-artritis. Geraadpleegd 4 oktober 2018.
  4. Combe B, Landewe R, Daien CI, Hua C, Aletaha D, Álvaro-Gracia JM, et al. 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis. Ann Rheum Dis. 2016 Dec 15. 
   

• Medische behandeling

  1. Richtlijnen medicijnen: methotrexaat. Update 2011. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Reumatologie; 2011. Beschikbaar via https://www.nvr.nl/wp-content/uploads/2014/11/NVR-Medicijnen-MTX-richtlijn-2009-update-2011.pdf.
  2. Richtlijn doelmatig gebruik van biologicals bij reumatoïde artritis, axiale spondyloartritis en artritis psoriatica. 2014 update. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Reumatologie; 2014. Beschikbaar via https://www.nvr.nl/wp-content/uploads/2014/11/NVR-Medicijnen-Update_Biologicals_richtlijn-23-6-2014.pdf.
  3. Chatzidionysiou K, Emamikia S, Nam J, Ramiro S, Smolen J, van der Heijde D, et al. Efficacy of glucocorticoids, conventional and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):1102-1107. 
  4. Richtlijn Diagnostiek van Reumatoïde Artritis. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Reumatologie; 2015. https://www.nvr.nl/wp-content/uploads/2016/10/Richtlijndiagnostiekreumatoafdeartritis_FINAL-def.pdf.
  5. Combe B, Landewe R, Daien CI, Hua C, Aletaha D, Álvaro-Gracia JM, et al. 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis. Ann Rheum Dis. 2016 Dec 15. 

• Medische behandeling

  1. Richtlijnen medicijnen: methotrexaat. Update 2011. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Reumatologie; 2011. Beschikbaar via https://www.nvr.nl/wp-content/uploads/2014/11/NVR-Medicijnen-MTX-richtlijn-2009-update-2011.pdf.
  2. Richtlijn doelmatig gebruik van biologicals bij reumatoïde artritis, axiale spondyloartritis en artritis psoriatica. 2014 update. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Reumatologie; 2014. Beschikbaar via https://www.nvr.nl/wp-content/uploads/2014/11/NVR-Medicijnen-Update_Biologicals_richtlijn-23-6-2014.pdf.
  3. Chatzidionysiou K, Emamikia S, Nam J, Ramiro S, Smolen J, van der Heijde D, et al. Efficacy of glucocorticoids, conventional and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):1102-1107. 
  4. Richtlijn Diagnostiek van Reumatoïde Artritis. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Reumatologie; 2015. https://www.nvr.nl/wp-content/uploads/2016/10/Richtlijndiagnostiekreumatoafdeartritis_FINAL-def.pdf.
  5. Combe B, Landewe R, Daien CI, Hua C, Aletaha D, Álvaro-Gracia JM, et al. 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis. Ann Rheum Dis. 2016 Dec 15.